Contrôler la résistance aux antibiotiques
un enjeu sanitaire mondial de développement durable et un combat que chacun doit s’approprier
Document élaboré par la World Alliance against Antibiotic Resistance (WAAAR)
1. Bactéries, antibiotiques et résistance aux antibiotiques
Les bactéries, formes simples du vivant et omniprésentes dans la nature, jouent un rôle clef dans les maladies infectieuses de l’Homme et des animaux
Les bactéries sont des micro-organismes unicellulaires simples (un seul chromosome, pas de noyau). Elles font partie des plus anciennes formes du vivant, leurs traces remontant à 3,7 milliards d’années (https://doi.org/10.1038/nature21377). Les bactéries sont extraordinairement diversifiées (entre 100 et 1000 milliards d’espèces : https://doi.org/10.1073/pnas.1521291113) et sont présentes en quantité astronomique dans tous les écosystèmes. Leur reproduction rapide (temps de génération d’une à quelques heures pour beaucoup d’espèces) ainsi que la possibilité qu’elles ont d’échanger entre elles des informations génétiques, leurs permettent d’évoluer (évolution « darwinienne ») et de s’adapter rapidement.
Les écosystèmes dans lesquels les bactéries évoluent et les rapports que celles-ci entretiennent avec les autres êtres vivants (hommes, animaux, végétaux…) diffèrent beaucoup selon les espèces bactériennes (encadré 1).
Le présent document porte sur les espèces bactériennes qui causent des infections chez l’Homme et les animaux et chez qui l’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques constitue une grave menace sanitaire.
Les antibiotiques, une révolution en médecine humaine et vétérinaire
Les antibiotiques sont des substances naturelles ou synthétiques capables d’inhiber la multiplication des bactéries ou de les détruire, en agissant sur des structures essentielles pour le fonctionnement et la reproduction des bactéries, mais absentes (ou de conformation très différente) des cellules de l’homme et autres mammifères, et qu’ils prennent pour cibles. La découverte de la production de pénicilline par le champignon Penicillium, en 1928, et de l’activité antibactérienne des sulfamides, (dérivés de l’industrie des colorants) au début des années 1930, a ouvert la possibilité de traiter de nombreuses infections bactériennes et constitué une révolution en médecine humaine et vétérinaire. Les nombreux antibiotiques découverts dans les décennies suivantes, dérivant de substances produites naturellement par des champignons ou des bactéries (streptomycine, érythromycine…) ou de l’industrie chimique (quinolones…) ont élargi les possibilités thérapeutiques pour les infections bactériennes qui, avant l’ère des antibiotiques, étaient souvent mortelles (pneumonie à pneumocoque, méningite à méningocoque, fièvre puerpérale à streptocoque A, typhoïde, tuberculose…).
Les antibiotiques ont aussi considérablement amélioré la sécurité et la qualité des soins en médecine en permettant le traitement, ou la prévention, des infections bactériennes acquises dans le cadre d’actes chirurgicaux et de réanimation mais aussi d’immunosuppression en lien avec des greffes d’organes et de moelle (infections nosocomiales et iatrogènes).
En revanche, les antibiotiques sont inefficaces sur les infections virales, fongiques et parasitaires. Aussi est-il recommandé de ne pas utiliser d’antibiotiques dans les infections majoritairement causées par des virus (rhinopharyngites de l’enfant, angines, bronchites aigues), sauf quand l’origine bactérienne de ces infections est prouvée et que l’évolution ne se fait pas spontanément vers la guérison.
La résistance aux antibiotiques
La résistance aux antibiotiques est une caractéristique qui permet aux bactéries, de n’être ni détruites ni affectées dans leur multiplication par les antibiotiques. La résistance aux antibiotiques a été identifiée dès le début de l’utilisation des antibiotiques en médecine.
On a d’abord rapidement constaté que certaines espèces bactériennes étaient toujours, par nature, intrinsèquement résistantes à certains antibiotiques (résistance naturelle). A titre d’exemples, le bacille de la tuberculose et le colibacille, espèce bactérienne responsable de la très grande majorité des infections urinaires, sont naturellement résistants à la pénicilline.
On a ensuite constaté l’apparition progressive de résistances aux antibiotiques chez des bactéries initialement sensibles (résistance acquise). Ce phénomène, qui a suivi de près (quelques mois à quelques années) la mise sur le marché d’un antibiotique a été malheureusement observé pour toutes les familles d’antibiotiques et aucune molécule au sein des différentes familles d’antibiotiques n’a jusqu’ici échappée à cette évolution. La résistance acquise résulte de deux grands types de modifications au sein du matériel génétique de la bactérie : erreur de recopiage de l’ADN du génome (mutations) lors de la reproduction (division) bactérienne ou acquisition de matériel génétique (ADN) « étranger » par transfert de gènes de résistance entre bactéries (encadré 2).
Fait important, les modifications génétiques (mutations chromosomiques ou acquisition de « étrangers ») qui aboutissent à la résistance aux antibiotiques ne sont pas « créées » par les antibiotiques. Elles surviennent au hasard, indépendamment de la présence d’antibiotiques. Mais une fois que ces modifications se sont produites, les antibiotiques sélectionnent les bactéries modifiées devenues résistantes en les épargnant tout en en éliminant les bactéries sensibles. On parle alors « d’avantage sélectif » de la résistance et de « pression de sélection » exercée par les antibiotiques sur les bactéries résistantes. La sélection de bactéries résistantes par les antibiotiques est un exemple typique de sélection darwinienne (encadré 3)
La suite de ce texte ne traitera que de la résistance acquise qui pose, de loin, le plus de problèmes et qu’il est possible de combattre, au contraire de la résistance naturelle.
2. Dynamique de la résistance acquise aux antibiotiques
Les deux principaux facteurs qui régissent l’évolution vers la résistance acquise aux antibiotiques sont (a) la pression de sélection exercée par l’usage des antibiotiques chez l’homme et l’animal et (b) la transmission et la dissémination des bactéries résistantes (et de leurs gènes de résistance) ainsi sélectionnées. Ces deux facteurs sont des produits directs d’activités humaines.
– l’utilisation d’antibiotiques chez l’homme et l’animal entraîne, par étapes successives, la sélection de bactéries résistantes (cf ci-dessus). Il faut à ce propos préciser que s’il y a un lien évident entre les volumes d’antibiotiques utilisés en médecine humaine et vétérinaire et la résistance aux antibiotiques, de nombreux exemples montrent qu’à des niveaux équivalents d’utilisation des antibiotiques peuvent correspondre des niveaux de résistance bien différents d’un pays à l’autre ou d’un hôpital à l’autre. Inversement, à des niveaux de résistance très proches l peuvent correspondre es niveaux d’utilisation des antibiotiques bien différents d’un pays à l’autre ou d’un hôpital à l’autre (Goossens et al, Lancet 2005 ; Ray et al, Clin Inf Dis 2005). On en conclut que d’autres facteurs influent sur les niveaux de résistance (cf. ci-après).
– la transmission et la dissémination des bactéries résistantes sélectionnées se fait d’abord directement (« transmission croisée ») d’individu à individu (de microbiote à microbiote) au sein des populations humaines (dans les établissements de santé, les collectivités, les familles…) et animales (élevages…), et parfois, dans certaines circonstances, entre humains et animaux (animaux d’élevage et éleveur, animaux de compagnie et famille…) La transmission/dissémination peut aussi se faire indirectement parl’environnement, en particulier via les émonctoires humains et animaux qui sont évacués vers les eaux usées (eaux « vannes ») et via les résidus du traitement de ces eaux (dissémination dans la nature en aval des stations d’épuration : arrosage ou déversement dans les cours d’eau pour les résidus liquides ; épandage pour les résidus solides [« boues » ou « sludge »]). Des travaux de recherche ont été menés sur les procédés techniques permettant de diminuer les quantités des bactéries rejetées dans l’environnement par les eaux usées et les résidus de leur traitement par les stations d’épuration. Cependant la mise en place de ces procédés est encore limitée en raison de leur coût. La dissémination des bactéries résistantes (et donc de leurs gènes de résistance) dans l’environnement permet leur retour vers les microbiotes, en particulier intestinaux, humains et animaux via l’alimentation.
Il faut noter que les eaux usées peuvent aussi contenir des résidus d’antibiotiques éliminés par les individus traités et par les effluents de l’industrie pharmaceutique, résidus qui peuvent exercer un rôle dans la sélection de bactéries résistantes dans l’environnement.
Toutes les résistances acquises n’ont pas le même succès épidémiologique
Pour certaines espèces bactériennes dont la niche écologique est strictement environnementale (bactéries saprophytes), les infections qu’elles provoquent ne font pas, en général, l’objet de transmission interhumaine (mycobactéries non tuberculeuses, Listéria, Legionella…) mais peuvent provoquer des infections opportunistes « individuelles » qui sont des impasses épidémiologiques. Si lors du traitement antibiotique de telles infections des mutants résistants sont sélectionnés au sein des foyers infectieux, ils ne font pas l’objet de transmission interhumaine (pas de contagion) et ne sont donc pas à l’origine de chaînes de transmission épidémiques. Un bon exemple est la résistance de Mycobacterium avium acquise par mutation sous traitement par macrolide ou aminoside chez les patients immunodéprimés. Les souches résistantes de cette espèce ne sont trouvées que chez les patients traités (résistance « secondaire ») mais pas chez les patients non traités (pas de résistance « primaire ») ce qui montre qu’il n’y a pas de transmission croisée des souches devenues résistantes.
Ceci contraste avec ce qui se produit pour les espèces bactériennes pathogènes strictes qui provoquent des infections contagieuses. Dans la tuberculose, par exemple, les mutants de Mycobacterium tuberculosis résistants sélectionnés chez des malades recevant un traitement mal conçu ou mal conduit (résistance « secondaire ») peuvent être transmis à des individus qui développent une tuberculose à souche mutante résistante alors même qu’ils n’ont jamais reçus d’antibiotiques antituberculeux (résistance « primaire ») (cf. plus loin).
Quant aux espèces bactériennes commensales dont les niches écologiques sont les flores ‘microbiotes) de l’homme ou de l’animal (exemples : staphylocoque doré, colibacille…), elles font l’objet de transmission entre microbiotes humains et animaux et de dissémination dans l’environnement. Les souches résistantes aux antibiotiques de ces espèces sont à l’origine de chaînes de transmissions qui en assurent le succès épidémiologique (cf. §4).
En somme, sans transmission/dissémination, les bactéries résistantes sélectionnées par les antibiotiques n’auraient pas de succès épidémiologique.
3. Evolution vers la multirésistance
Les événements génétiques (mutations et acquisition de gènes étrangers) mis en jeu dans la résistance acquise peuvent se combiner et s’accumuler au cours du temps dans une même cellule bactérienne en raison de cycles successifs de « sélection de résistance sous pression antibiotique » puis de transmission/dissémination des bactéries résistantes ainsi sélectionnées vers de nouveaux hôtes. Chaque nouvel hôte peut recevoir à son tour des antibiotiques et ainsi voir ses microbiotes soumis à leur tour aux pressions antibiotiques. Le résultat de ces cycles successifs est l’évolution progressive vers la résistance à plusieurs antibiotiques de familles différentes (par exemple béta-lactamines, aminosides, quinolones…) que l’on appelle «la multirésistance».
La multirésistance aux antibiotiques chez des espèces bactériennes commensales (staphylocoque doré, colibacille et autres espèces de la famille des entérobactéries telles que les klebsielles) qui jouent un rôle important en infectiologie humaine ou animale est essentiellement due à l’acquisition de structures génétiques contenant des gènes de résistance étrangers. Ces structures génétiques sont d’élaboration si complexe (encadré 4) qu’elles ne peuvent être construites de novo indépendamment chez chaque individu. Aussi, est-ce la dissémination dans le monde entier, notamment dans les établissements de soins et les collectivités, mais aussi dans la population générale, qui fait le succès épidémiologique de ces bactéries commensales multirésistantes aux antibiotiques (et de leurs gènes de résistance) qui posent de sérieux problèmes thérapeutiques.
4. Les épidémies souterraines de bactéries multirésistantes
Dans le cas des espèces bactériennes « strictement pathogènes » la transmission entre individus malades contagieux et individus sains entraîne des chaînes épidémiques bien visibles d’infections. C’est le cas des infections tuberculeuses à souches multirésistantes, qui résultent de l’accumulation de plusieurs mutations entraînant la résistance à différents antibiotiques (isoniazide, rifampicine…). On peut suivre la chaîné des cas de tuberculose à souches multirésistantes dans les familles et les collectivités.
En revanche, la transmission/dissémination des bactéries multirésistantes appartenant à des espèces commensales, en particulier celles des microbiotes intestinaux humains (voire animaux) telles que les entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3ème génération ou aux carbapénèmes aboutissent à des « épidémies souterraines » dans les établissements de soins mais aussi dans d’autres collectivités, dans la population générale et dans l’environnement. Ces épidémies sont en grande partie invisibles (colonisations intestinales sans manifestations clinique). Cependant, ces bactéries multirésistantes peuvent à tout moment provoquer des infections en cas de facteurs de risque (immunodépression, manœuvres invasives médico-chirurgicales… (cf encadré 1). infections qui constituent « la partie émergée de l’iceberg » des épidémies.
On peut mettre en évidence (« tracer », « pister ») les chaînons de transmission/dissémination de ces épidémies souterraines par la recherche de bactéries multirésistantes dans les microbiotes humains et animaux et dans l’environnement où ces bactéries ont été rejetées par les émonctoires humains et animaux (encadré 5). La détection des personnes colonisées porteuses de bactéries multirésistantes est une mesure importante pour identifier les cas de transmission croisée (cas « secondaires »), surveiller l’extension des épidémies et aider à leur contrôle, dans les collectivités, en particulier les établissements de soins.
La dissémination des bactéries multirésistantes commensales est un phénomène mondial dont l’amplitude est d’autant plus élevéeque de fortes consommations d’antibiotiques se combinent à de fortes densités de populations humaines et animales, et à des mauvaises conditions d’hygiène, en particulier fécale, individuelles, collectives et environnementales.
5. La résistance aux antibiotiques complique toujours la prise en charge des infections bactériennes humaines
La résistance aux antibiotiques complique toujours la prise en charge des infections bactériennes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706614/). Elle est une cause importante d’échec thérapeutique car le caractère sensible ou résistant aux antibiotiques des bactéries est très souvent inconnu au moment du choix thérapeutique initial. Cet échec oblige à modifier le traitement, en se basant par exemple sur des tests bactériologiques, La mise en œuvre d’un traitement efficace est retardé, ce qui expose à un risque d’aggravation de l’infection. De plus, Les antibiotiques actifs sur les bactéries résistantes ont parfois des inconvénients par rapport aux antibiotiques actifs sur les bactéries sensibles : voie d’administration exposant à des complications (injections), effets secondaires et toxicité.
La résistance aux antibiotiques a aussi des conséquences sur les systèmes de santé : (i) allongement de la durée de séjour en établissement de soins, ce qui augmente le risque d’infections nosocomiales ; (ii) éventuelles mesures d’isolement pour éviter la dissémination des bactéries d’résistantes d’où impact psychologique pour le patient isolé et impacts sur l’organisation des soins et sur les coûts ;
Enfin, la résistance aux antibiotiques a des conséquences sur les stratégies de soin car elle peut inciter à modifier les protocoles d’antibioprophylaxie chirurgicale ou d’antibiothérapie empirique lorsque la fréquence des infections à bactéries résistantes est élevée et entraînant un risque élevé d’échecs thérapeutiques initiaux. Ceci peut amener à un usage systématique et intensif d’antibiotiques (i) connus pour être encore actifs sur les bactéries résistantes, mais en général actif aussi sur un large éventail de bactéries des microbiotes (antibiotiques « à large spectre d’activité »), et (ii) souvent plus chers et parfois plus toxiques. Un bon exemple est la résistance du pneumocoque aux pénicillines qui a modifié l’approche thérapeutique des méningites bactériennes en imposant l’utilisation de traitements combinant plusieurs antibiotiques.
La résistance aux d’antibiotiques est, in fine, le point de départ d’un cycle infernal aboutissant à la multirésistance : utilisation massive d’antibiotiques encore actifs, souvent plus récents, sélection de résistances supplémentaires à ces antibiotiques (« multirésistance »), dissémination des bactéries multirésistantes ainsi sélectionnées.
6. La multirésistance aux antibiotiques : une menace d’impasse thérapeutique et d’un retour à une « ère pré-antibiotiques »
La multirésistance aboutit à des situations encore plus compliquées sur le plan thérapeutique dès lors que le nombre d’antibiotiques encore actifs pour traiter l’infection est très réduit. Elle impose alors le recours aux très rares antibiotiques encore actifs in vitro mais qui peuvent être (i) d’efficacité limitée in vivo obligeant à une durée plus longue du traitement et à associer plusieurs antibiotiques, (ii) difficiles à administrer (par exemple, administrables seulement par voie veineuse) ou (iii) toxiques (encadré 6).
La menace ultime liée à la multirésistance bactérienne aux antibiotiques est celle de l’impasse thérapeutique. Cette menace est d’autant plus réelle que le nombre de nouveaux antibiotiques mis à la disposition de la thérapeutique n’a cessé de diminuer depuis les années 1980 comme le montre la figure ci-dessous (tirée de Mahieu et Dubée, Nouveaux antibiotiques in Les Essentiels en Médecine Intensive et Réanimation, chapitre 208, Elsevier Masson 2020). La mise sur le marché d’antibiotiques vraiment novateurs, efficaces, faciles d’emploi et non toxiques est devenue un événement rare.
D’après l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), si nous ne prenons pas les mesures propres à réduire la résistance acquise aux antibiotiques, nous sommes menacés de nous retrouver bientôt dans une ère « pré-antibiotique » où nombre d’infections bactériennes ne pourront plus être traitées. Ce risque a été souligné dans une tribune collective (Ready for a world without antibiotics? The Pensières Antibiotic Resistance Call to Action, Carlet et al., Antimicrob Resist Infect Control. 2012 ; 1: 11).
7. La résistance aux antibiotiques est une cause importante de mortalité
Il a été démontré que la résistance aux antibiotiques entraînait en elle même un risque de mortalité. La mesure de ce risque est très délicate et les estimations du nombre de décès directement liés à la résistance bactérienne diffèrent selon la méthodologie des études.
Un travail basé sur les statistiques disponibles pour l’année 2012 a permis d’évaluer à 158,000 le nombre d’infections à bactéries multirésistantes survenues cette année-là en France dont environ 13.000 avait abouti au décès du patient infecté, chiffre 3 fois supérieur à celui des décès par accidents de la route (Colomb-Cotinat, Antimicrob Resist Infect Control. 2016). Le Centre Européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) a évalué à 33.000 les décès liés à la résistance aux antibiotiques dans les pays de la communauté européenne en 2015 (Cassini et al.Lancet Infect Dis 2019;
19: 56–66). Une autre étude de modélisation a estimé à 1,27 million le nombre des décès attribuables à la résistance aux antibiotiques dans le monde en 2019 (Lancet 2022 ; 399 : 629–55), dont 643 000 pour l’Asie et l’Océanie et 255 000 pour l’Afrique Subsaharienne. Enfin, l’étude de modélisation la plus récente a estimé à 1,14 million les décès attribuables à la résistance aux antibiotiques dans le monde en 2021 (Lancet 2024 ; 404 : 1199–226).
8. La résistance aux antibiotiques : un enjeu de développement durable qui s’inscrit dans l’approche « One Health » (« une seule santé »)
Les antibiotiques constituent un bien collectif extrêmement précieux car ils sont indispensables aux humains et aux animaux domestiques (de rente et de compagnie) pour leur sécurité sanitaire. Or, ce bien collectif est menacé à l’échelle planétaire par des pratiques humaines (i) large consommation, souvent excessive, d’antibiotiques ; (ii) transmission/dissémination des bactéries résistantes, en particulier par transmission directe « croisée » au sein des populations. Ces pratiques mènent à de sérieuses difficultés thérapeutiques, voire à des impasses thérapeutiques en cas de multirésistance, (cf. plus haut). Le retour à une ère pré-antibiotiques est une menace écologique, à l’instar du réchauffement de la planète, de la pollution des eaux, et de la réduction de la biodiversité. La sauvegarde de l’efficacité des antibiotiques est clairement un sujet de développement durable.
Par ailleurs, la résistance aux antibiotiques, parce qu’elle concerne trois secteurs, l’homme, l’animal et l’environnement, et en raison les liens évidents entre ces trois secteurs, est un sujet propice à l’approche One Health (« Une Seule Santé » (cf. encadré 7 pour la définition de One Health – Une Seule Santé).
Cependant, si l’approche « One Health » permet bien une vue globale, « holistique », des deux facteurs qui régissent l’évolution vers la résistance acquise aux antibiotiques (pression de sélection sur les bactéries résistantes par l’usage des antibiotiques et transmission/dissémination des bactéries résistantes) et de ses composantes humaine, animale et environnementale, il faut réaliser que les actions pour sauvegarder l’efficacité des antibiotiques sont, sur le plan pratique et organisationnel, en grande partie spécifiques à chacune de ces deux facteurs et à chacune de ces composantes. C’est pourquoi l’approche One Health ne doit ni obérer ni retarder la mise en place d’actions locales même partielles qui font appel à la responsabilité non seulement collective mais aussi individuelle, ce qui est un grand principe du développement durable. (Rapport Brundtland « Our Common Future », 1987, https://fr.wikisource.org/wiki/Notre_avenir_%C3%A0_tous_-_Rapport_Brundtland/ ).
9. Les grands axes d’actions pour combattre la résistance aux antibiotiques et sauvegarder l’efficacité des antibiotiques
Les actions visant à combattre la résistance aux antibiotiques et sauvegarder l’efficacité des antibiotiques découlent logiquement des deux principaux facteurs qui régissent l’évolution vers la résistance à savoir (i) la pression de sélection exercée par l’usage des antibiotiques et (ii) la transmission/dissémination des bactéries résistantes et de leurs gènes de résistance (cf. §2). Ainsi, ces actions peuvent être regroupées en deux grandes axes (i) actions visant à diminuer la pression de sélection sur les bactéries résistantes en limitant les volumes d’antibiotiques utilisés et (ii) actions visant à contrôler la transmission/dissémination des bactéries résistantes et des gènes de résistance.
Actions visant à diminuer les volumes d’antibiotiques utilisés chez l’homme et l’animal
- prévention des infections chez l’homme et l’animal domestique
Le groupe d’actions qui suit est particulièrement important mais est parfois peu développe dans les programmes. L’OMS a stipulé en 2015 « chaque infection évitée est une infection qui n’a pas besoin d’être traitée ». En effet, toutes les infections sont susceptibles d’entraîner l’utilisation d’antibiotiques. C’est le cas évidemment des infections bactériennes, cibles des antibiotiques. C’est aussi le cas des infections virales qui, logiquement, ne devraient pas faire l’objet de traitement antibiotique mais qui, en raison des difficultés d’affirmer leur origine virale en pratique clinique, peuvent inciter en cas de doute à les considérer comme possiblement bactérienne et entraîner l’utilisation d’antibiotiques. C’est pourquoi, touts les mesures protégeant contre les infections virales (vaccinations…) ou aidant au diagnostic de l’origine virale des infections (tests de diagnostic rapide…) sont essentielles pour limiter l’utilisation des antibiotiques.
- vaccinations (hommes, animaux de rente et de compagnie), quelles soient obligaroires ou recommandées, mesures clefde prévention des maladies infectieuses bactériennes et virales (cf. ci-dessus).
- mesures visant à empêcher la transmission des infections contagieuses (respiratoires, sexuellement transmissibles…)
- qualité microbiologique de l’eau et des aliments
- organisation de l’habitat (densité, sanitaires…)
- organisation des élevages (densité, gestion des fumiers et lisiers…)
- hygiène générale, en particulier fécale, dans les collectivités humaines (écoles…)
- prévention des infections nosocomiales dans les établissements de soins
- aménagement des locaux (nombre de lits par chambre, possibilités d’isolement…)
- ratio personnel soignants/soignés
- procédures lors des manœuvres invasives (chirurgie, cathéters…)
- hygiène générale, lavage et désinfection des mains (surveillance de la consommation des solutions hydro alcooliques)
- enquêtes d’incidence, de prévalence, audits
2. limitation de l’usage des antibiotiques
- tests de diagnostic rapide d’infections bactériennes (angines, Infections urinaires…) et virales (grippe, Covid-19, VRS…) ; tests d’orientation différentielle entre infections bactériennes et virales (CRP…)
- guides de bonne prescription des antibiotiques (outils informatiques)
- outils d’aide à la non prescription (fiches de non prescriptions destinées aux patients ou aux propriétaires d’animaux)
- dispositifs d’encouragement des personnels de santé à la non prescription (prise en compte des non prescriptions dans l’activité des professionnels de santé, fourniture de données comparatives de prescriptions…)
- médecins référents en antibiothérapie
- procédures spécifiques pour la prescription des antibiotiques (ordonnances dédiées…)
- listes d’antibiotiques déconseillés ou d’antibiotiques réservés aux praticiens seniors
- conditionnements des antibiotiques adaptés à des traitements courts
- présentation des résultats des analyses bactériologiques orientant vers les antibiotiques recommandés
- outils informatiques permettant d’encadrer les prescriptions dans les établissements de soins : demande de confirmation de la prescription après réévaluation systématique à 48 – 72 heures, arrêt automatique des antibiotiques au-delà de certaines durées de traitement (par exemple 5 ou 7 jours) sauf re-prescription active justifiée
- prohibition de l’usage des antibiotiques comme promoteurs de croissance en élevage et encadrement de la métaphylaxie en élevage
- mesures visant à limiter les résidus d’antibiotiques dans l’environnement (effluents de l’industrie pharmaceutique, effluents hospitaliers…)
- surveillance de la consommation des antibiotiques dans les différents secteurs (ville, établissements de santé, élevage…)
Actions visant à diminuer la transmission/dissémination des bactéries résistantes
- dans la population générale :
- organisation de l’habitat et de l’urbanisme
- hygiène générale, en particulier fécale et lavage et désinfection des mains, dans les familles et les collectivités (écoles…)
- traitement des émonctoires et des eaux usées
- techniques et encadrement de l’utilisation des résidus du traitement des eaux usées (aval des stations d’épuration)
2. dans les établissements de soins (en plus des mesures ci-dessus) :
- architecture (dispositions des locaux, nombres de lits par chambre et surface par lit)
- possibilités d’isoler des secteurs en cas d’épidémie
- ratio soignants/soignés
- formation, effectif et statut des équipes d’hygiène hospitalière
- stratégies de dépistage du portage de bactéries résistantes chez patients contacts
- ressources en diagnostique bactériologique
- outil informatique permettant d’identifier les patients porteurs de bactéries résistantes et de suivre leur parcours, et identifier leurs patients contacts
- enquêtes d’incidence, de prévalence et audits
3. surveillance de la résistance aux antibiotiques dans les différents secteurs (ville, établissements de soins, élevage, environnement…), choix des marqueurs à surveiller.
Les actions listées ci-dessus figurent dans de nombreux programmes de lutte contre la résistance aux antibiotiques mais ces programmes diffèrent par leur périmètre (santé humaine, santé animale, environnement…), leur ambition et la variété des actions proposées. De manière générale, les actions proposées sont essentiellement centrées sur les aspects médicaux humains et vétérinaires mais incluent de manière très inégale des actions populationnelles et environnementales.
De plus, si les actions visant à diminuer l’usage des antibiotiques figurent dans tous les programmes, généralement en 1ère position, celles visant à contrôler la transmission/dissémination des bactéries résistantes sont souvent peu développées. Or, Il faut bien réaliser que même lorsque l’usage des antibiotiques aura été réduit, il persistera une importante pression de sélection liée aux traitements antibiotiques justifiés. Le succès du combat contre la résistance aux antibiotiques dépendra alors du contrôle de la transmission/dissémination des bactéries résistantes.
Enfin, à ces deux axes d’actions il convient d’ajouter des mesures de gouvernance visant à assurer la cohérence et la pérennité des actions, telles que celles listées dans un essai d’évaluation des programmes nationaux de 114 pays (Measuring the global response to antimicrobial resistance, 2020-21: a systematic governance analysis of 114 countries, Patel, Lancet Infect Dis 2023, 6:706-718).
De cet essai, on peut citer :
- la conception du programme : vision stratégique, appropriation du programme par les acteurs, coordination, financement et transparence.
- la mise en place effective du programme dans la population générale, les établissements de soins, les élevages et l’environnement
- la régulation en matière de médicaments
- la recherche et le développement de nouveaux produits thérapeutiques et diagnostiques
- l’évaluation des actions et de la prise de conscience des populations.
10. La résistance aux antibiotiques : une prise de conscience mondiale de la nécessité des programmes d’action
Les plus hautes autorités politiques et scientifiques internationales se sont saisies progressivement du sujet de la résistance aux antibiotiques
– Depuis 2008, l’ECDC organise, chaque année en novembre, une journée de sensibilisation des professionnels de santé et du grand public aux risques associés à « la surconsommation et à l’usage inapproprié » des antibiotiques (« Antibiotic awareness day »).
– En 2015, l’organisation mondiale de la santé (OMS) a lancé un « Plan d’action mondial pour combattre la résistance aux agents antimicrobiens » qui insiste sur la notion « d’engagement de l’ensemble de la société »
– En septembre 2016, l’Assemblée générale des Nations Unies (ONU), qui ne se saisit que très rarement de sujets de santé, a proposé une approche coordonnée pour s’attaquer aux causes de la résistance aux agents antimicrobiens au sens large (antibiotiques, antiviraux, antiparasitaires) (« Déclaration politique issue de la réunion de haut niveau de l’Assemblée générale sur la résistance aux agents antimicrobiens », 22 septembre 2016).
– En juin 2017, l’Union Européenne (UE), qui a intégré depuis son 1er plan quinquennal de 2011 le risque sanitaire de l’antibiorésistance à sa politique communautaire, a lancé un 2ème plan englobant les composantes humaines et animales selon le concept « One Health » ou « une seule santé » (document de la Commission Européenne « Action de l’UE pour combattre la résistance aux antimicrobiens » 2019).
Un document de l’ECDC de 2019 recense les plans d’action contre la résistance aux antibiotiques des pays de l’UE et hors UE (Royaume Uni, Suisse, USA, Canada, Australie) et fournit tous les liens internet correspondants. (https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/directory-guidance-prevention-and-control/antimicrobial-resistance-strategies ). Ces liens permettent d’accéder aux détails de ces programmes.
A titre d’exemples, au Royaume Uni, le document « Tackling antimicrobial resistance 2019–2024, The UK’s five-year national action plan » publié en juin 2019, propose une approche holistique des actions à mener, associant aux classiques actions visant réduire l’usage des antibiotiques, un éventail d’autres actions. Ce programme insiste en particulier sur la prévention de la transmission croisée des bactéries résistantes dans les établissements de soins et les collectivités, le risque d’acquisition de bactéries résistantes lié aux voyages et les aspects environnementaux (dissémination de la résistance par les eaux usées…).
Autre exemple, en France, à la demande de la Ministre des Affaires sociales et de la Santé Marisol Touraine, un rapport, présenté en 2015 par Jean Carlet à partir du travail collégial de nombreux experts, a listé une série de recommandations pour combattre la résistance aux antibiotiques visant la réduire la pression de sélection par les antibiotiques et à maitriser la transmission/dissémination des bactéries résistantes (cf. « Tous ensemble, sauvons les antibiotiques » rapport du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques, juin 2015, Ministère des affaires sociales, de la santé et du droit des femmes). Depuis, le document « Stratégie nationale 2022-2025 de prévention des infections et de l’antibiorésistance en santé humaine », publié en Janvier 2022 par le ministère de la santé, précise les axes d’action pour limiter la résistance chez l’homme et liste des indicateurs pour évaluer l’impact de la stratégie, par exemple : couverture vaccinale des patients hospitalisés, utilisation des solutions hydroalcooliques, taux de résistance aux antibiotiques dans les hôpitaux, consommation des antibiotiques…
11. Impact de la lutte contre la résistance en Europe : succès, résultats contrastés et difficultés à mettre en place des actions durables
1) A propos de la consommation des antibiotiques
Des résultats encourageants ont été obtenus en médecine humaine à travers le réseau européen de surveillance de la consommation d’antibiotiques (réseau ESAC-NET). On constate entre 2013 et 202 une diminution globale de 1,2 % de la consommation dans la communauté (c.a.d. en dehors de l’hôpital) dans les 29 pays de l’EU/EEA inclus 2 et une diminution significative de 1 à 6% dans 12 de ces pays (Allemagne Autriche Belgique, Danemark, Finlande, France, Italie, Pays Bas, Norvège, Slovénie, Suède) mais une stagnation ou une augmentation dans les autres pays (https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/AER-antimicrobial-consumption.pdf )., La même source de données situait en 2022 la France au 4ème rang des pays européens les plus consommateurs d’antibiotiques dans la communauté (après la Grèce, la Roumanie, la Bulgarie), les pays où la consommation était la plus faible étant les Pays-Bas, l’Autrriche, la Suède, l’Allemagne, la Finlande.
En France, la vaste campagne « Les antibiotiques, c’est pas automatique » lancée en 2001 par l’Assurance maladie pour inciter à ne pas utiliser d’antibiotique dans les infections de l’enfant connues pour être essentiellement d’origine virale (rhinopharyngites…), a permis « d’éviter » 27 millions de traitements antibiotiques durant les périodes octobre-mars de 2001 à 2007. Durant la période 2012-2022, les prescriptions d’antibiotiques ont diminué en ville de 2,2% par an en moyenne. (https://www.santepubliquefrance.fr/presse/2023/la-reprise-de-la-consommation-d-antibiotiques-en-secteur-de-ville-se-confirme-en-2022 ).
Par ailleurs, des succès très encourageants ont aussi été obtenus en France chez les animaux d’élevage grâce à des actions menées par les vétérinaires (cf. ci-dessous le graphe tiré du rapport 2018 ANSM, ANSES, SpF, CNAM). L’exposition globale des animaux aux antibiotiques a diminué de 40,8 % entre 2013 et 2023, (mesuré par l’indicateur ALEA qui en prend en compte le poids des animaux traités) (voir la figure ci-dessous). Toutefois, on note que le niveau d’exposition a augménté de 6,5 % la dernière année de cette période (2023) , mais qui reste toutefois inférieure au niveau de 2021. (Anses 2024. Médicaments antimicrobiens chez l’animal – Surveillance des ventes et des utilisations pour l’année 2023. Anses-ANMV, France, novembre 2024, rapport, 120 p.)
Exposition aux antibiotiques par espèce animale en France. Santé animale, données 2013-2023
Schéma tiré de :
La source de donnée ci-dessus montre que la France est parmi la douzaine de pays de l’EU/EEA où les ventes d’antibiotiques pour animaux est la plus basse (avec les pays scandinaves).
2) A propos de la résistance aux antibiotiques
On constate, grâce au programme de surveillance EARS-Net, une diminution globale dans les pays de l’EU/EEA entre 2015 et 2022 de 19 à 16 % de la proportion de souches multirésistantes (SARM) parmi les souches de staphylocoques dorés (S. aureus) isolées des infections humaines sévères (bactériémies) diagnostiquées à l’hôpital (https://www.ecdc.europa.eu › ears-net ). La diminution des SARM a été particulièrement nette en France et au Royaume Uni où des programmes nationaux spécifiques ont été mis en place très tôt (début des années1990). La diminution des SARM a été moins nette dans certains pays (Italie, Portugal) alors que dans d’autres pays il n’y a pas eu de diminution (Espagne, Grèce) voire même une augmentation (Hongrie). Finalement, en 2022, les proportions de SARM chez S. aureus s’étalent, selon les pays, entre 1 et 51% (1% en Norvège, 10% en France, 51% à Chypre). Une autre analyse de la même base de données montre que le nombre de bactériémies à S. aureus a augmenté en Europe de 57% entre 2005 et 2018, mais qu’au sein de ces bactériemies celles à SARM ont diminué de 31% alors que celles à S. aureussensibles à la méticilline (SASM) ont augmenté de 84% (Gagliotti et al Eurosurveillance novembre 2021).
Le même système européen de surveillance des bactériémies humaines diagnostiquées à à l’hôpital a montré que la proportion de souches multirésistantes chez les colibacilles (résistance aux céphalosporines de 3ème génération, C3G) a globalement augmenté en Europe entre 2001 (<5%) et 2018 (16%), puis s’est stabilisé (15% en 2022). Ces proportions sont très hétérogènes selon les pays, s’étalant en 2022 de 6% en Norvège à 40% en Bulgarie (8% en France).
Chez les klebsielles (entérobactéries proches du colibacille et aussi composante du microbiote intestinal), la proportion de souches multirésistantes a globalement augmenté en Europe ; (i) de <20% de souches résistantes aux C3G en 2005 à 34 % en 2022, et (ii) de <5% de souches résistantes aux carbapénèmes en 2005 à 13% en 2022. Ces proportions sont très hétérogènes selon les pays. Ainsi en 2022, la proportion des souches de klebsielles résistantes aux C3G s’étalent de 3% en Islande à 78% en Bulgarie (25% en France) et celle des souches résistantes aux carbapénèmes de 0% en Finlande à 72% en Grèce (1% en France).
Enfin, la proportion de souches multirésistantes (résistance à la vancomycine) chez les d’entérocoques (Enterococcus faecium), espèce commensale du microbiote intestinal, e, a aussi augmenté en Europe entre 2005 (<5%) et 2022 (20%). Ces proportions étaient, en 2022 comprises entre 0,3 % en Suède et 68% en Lituanie (0,7% en France).
Les différences d’évolution de la résistance vues ci-dessus, selon les espèces bactériennes sont probablement liées en grande partie à leurs niches écologiques. Ainsi, le contrôle de la dissémination des SARM, qui a été un succès dans plusieurs pays suite à des programmes spécifiques, a été facilité par les caractéristiques du réservoir de l’espèce S. aureus, à savoir sa faible densité bactérienne et sa localisation essentiellement rhinopharyngée. Par contraste, les caractéristiques du réservoir des entérobactéries (colibacilles, klebsielles) et des entérocoques, à savoir une forte densité bactérienne et une localisation digestive et fécale, plus propices à la dissémination de ces bactéries. Cependant, des expériences menées dans des hôpitaux français ont montré qu’un contrôle au moins partiel des bactéries multirésistantes de portage digestif était possible grâce à des mesures drastiques (Fournier et al, Eurosurveillance 2018) (https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2018.23.8.17-00078 ). Il faut souligner les difficultés qu’il y a à contrôler les épidémies de bactéries multirésistantes en milieu hospitalier (Carlet et al, Trends in Antibiotic Consumption and Resistance in France Over 20 Years: Large and Continuous Efforts but Contrasting Results, Open Forum Infectious diseases, 2020, 7).
Les grandes différences de taux de résistance selon les pays d’Europe vues ci-dessus, sont frappantes. Elles sont probablement liées en partie à des différences en matière d’utilisation des antibiotiques (cf. plus haut) et de mesures d’hygiène à l’hôpital (utilisation de solutions hydro-alcooliques, chambres à un lit, équipes d d’hygiène…)
En santé animale, les données du Réseau Résapath de surveillance de l’antibiorésistance des bactéries pathogènes animales (bovins ; volailles, porcs, chiens et chats) montrent une nette tendance à la baisse entre 2013 et 2023 de la résistance des colibacilles aux céphalosporines de 3e génération et aux fluoroquinolones (cf référence ci-dessus concernant la consommation).
12. De l’élaboration des programmes à leur appropriation par chacun
Comme pour les autres domaines du développement durable, les succès de la lutte contre la résistance aux antibiotiques dépendent du périmètre des actions, de l’implication des acteurs, des ressources du pays, de l’état du système de santé, de la formation des personnels de santé et enfin du degré d’appropriation de cette lutte par la population.
Les antibiotiques constituent un bien commun (« patrimoine de l’humanité »). Les sauvegarder exige non seulement des programmes institutionnels cohérents et pertinents mais aussi, comme pour d’autres domaines du développement durable (réchauffement climatique,…) l’engagement individuel.
Chaque membre de la société, quelle que soit sa place et sa fonction – responsable politique, administratif, personnel de santé, citoyen – doit s’approprier le combat contre la résistance aux antibiotiques.
Les axes d’actions listés plus haut (cf. § 9) sont déclines ci-après par type de membre de la société
Responsable politique au niveau national ou au niveau de structures décentralisées pour l’exécutif ou le législatif
S’assurer que sont en place (ou sinon les )initier)
– un programme national couvrant l’ensemble des actions pour lutter contre la résistance aux antibiotiques (diminuer consommation des antibiotiques et contrôler la transmission/dissémination des bactéries résistantes) et intégrant l’évaluation des résultats
– une gouvernance, au plus haut niveau, du programme de lutte contre la résistance aux antibiotiques basée sur une vision transversale, incluant la pérennité de financements et faisant travailler ensemble de manière décloisonnée non seulement les responsables en charge de la santé et de l’agriculture mais aussi ceux en charge de l’environnement, de l’enseignement et de la recherche dans une approche « One Health, une seule santé »
– des campagnes nationales (i) de sensibilisation du grand public (y compris établissements d’enseignements) à la nécessaire sobriété en matière d’utilisation des antibiotiques, et au respect des règles d’hygiène (des mains et hygiène fécale et la promotion des vaccinations non obligatoires
(grippe…) et (ii) d’information du personnel de santé sur la prescription des antibiotiques et la transmission/dissémination des bactéries résistantes
– l’intégration dans les formations des hauts fonctionnaires du sujet de la résistance aux antibiotiques chez l’homme et les animaux et dans l’environnement, au même titre que les autres sujets du développement durable,
– l’intégration dans les programmes de formation initiale et continue des étudiants en santé, notamment des médecins généralistes et des vétérinaires, d’un enseignement sur les enjeux de la résistance aux antibiotiques (bon usage des antibiotiques, vaccinations, hygiène….) et les spécificités de la prescription d’antibiotiques
– l’intégration dans les programmes scolaires du sujet de la lutte contre la résistance aux antibiotiques (hygiène, vaccination…)
– de la structuration et du financement de la recherche en matière de résistance aux antibiotiques (aspects fondamentaux et opérationnels)
– de la mise en place de dispositifs incitatifs, encourageant les industriels et les start-ups à développer de nouveaux antibiotiques, des alternatives aux antibiotiques et des tests de diagnostic rapide des infections
– de la mise à niveau des normes en matière d’effluent, d’assainissement et de traitement des eaux usées afin de limiter la pollution de l‘environnement par les bactéries résistantes aux d‘antibiotiques (et leurs gènes de résistance) et les résidus d’antibiotiques
– de la prise en compte du sujet de la résistance aux antibiotiques dans l’évaluation de l’impact de tout projet législatif ou réglementaire au même titre que les autres aspects du développement durable
Responsable politique au niveau territorial ou local
– initier ou soutenir des campagnes régionales et locales es de prévention des infections et les règles d’hygiène dans la population générale, les établissements d’enseignement, les établissements de soins et assimilés et les autres collectivités
– s’assurer que chaque établissement d’enseignement met à la disposition des élèves, étudiants et enseignants des équipements sanitaires incluant du matériel adéquat pour l’hygiène des mains (lavabos, savon, essuie-mains à usage unique, solutions hydro-alcooliques) et des documents pédagogiques expliquant, quand et comment se laver les mains
– s’assurer de la bonne gestion des installations de traitement des eaux usées et du devenir des effluents et des résidus des stations d’épuration
Responsable d’administrations publiques en matière de santé, d’agriculture, d’environnement, d’enseignement et de recherche
– relayer les campagnes, (ou initier des campagnes) nationales, régionales et locales (i) de sensibilisation du grand public (y compris établissements d’enseignement) à la nécessaire sobriété en matière d’utilisation des antibiotiques, et au respect des règles d’hygiène (des mains et hygiène fécale) et la promotion des vaccinations non obligatoires (grippe…) et (ii) ciblant le personnel de santé sur la prescriptions des antibiotiques
Elaborer et développer, en partenariat avec les médecins (en particulier généralistes) et les vétérinaires :
- des outils et des documents informatifs sur les antibiotiques, leur bon usage et les risques de résistance, destinés aux patients et propriétaires d’animaux ; rendre ces outils et documents consultables sous forme numérique
- des outils permettent de justifier la non prescription d’antibiotiques vis-à-vis des patients et des propriétaires d’animaux
– rapprocher les acteurs en charge de la gestion de l’eau et des effluents des acteurs en santé humaine et vétérinaire pour intégrer dans le traitement des eaux les aspects liés aux bactéries résistantes et les résidus d’antibiotiques
– développer et pérenniser les systèmes de surveillance (i) de l’usage des antibiotiques (chez l’homme et l’animal), (ii) de la résistance aux antibiotiques en santé humaine et animale et (iii) de la pollution par de l’environnement par les bactéries résistantes aux d‘antibiotiques (et leurs gènes de résistance) et les résidus d’antibiotiques
– développer des indicateurs permettant de mesurer l‘évolution, le coût et l’impact de la résistance aux antibiotiques chez l’homme, l’animal et l’environnement
– organiser, encourager, participer au financement de programmes de recherche sur (i) les déterminants de la transmission/dissémination des bactéries résistantes au sein de collectivités (y compris intrafamiliale) et au sein d’élevages, (ii) les déterminants de la prescription et non prescription d’antibiotiques vue tant du côté des prescripteurs que de celui des patients et (iii) l’impact, des agents antimicrobiens, sur l’environnement
Personnel de santé (médecin, vétérinaire, infirmier et autre personnel de santé)
– promouvoir les vaccinations non obligatoires recommandées par les instances sanitaires humaines et animales
– utiliser les outils permettant de justifier la non prescription d’antibiotiques vis-à-vis des patients et des propriétaires d’animaux ainsi que les documents informatifs sur les antibiotiques, leur bon usage et les risques de la résistance aux antibiotiques
– appliquer les recommandations en vigueur visant à limiter les prescriptions d’antibiotiques et la durée des traitements (traitement courts)
– utiliser des tests rapides d‘orientation diagnostique (TROD) visant à asseoir le diagnostic d’infection bactérienne ou d’infection virale
— relayer auprès des patients et de leur famille les campagnes de sensibilisation aux règles d’hygiène, notamment l’hygiène des mains et hygiènee fécale
– expliquer, à chaque occasion pertinente, aux patients et à leur famille les règles d’hygiène, notamment l’hygiène des mains et hygiènee fécale
– expliquer aux patients les risques de contamination par les bactéries résistantes lors de voyages dans les pays où ces bactéries sont endémiques et les règles d’hygiène, notamment d’hygiène alimentaire, pour diminuer ces risques,
– appliquer les recommandations en vigueur (sociétés d’hygiène hospitalière) en matière de prévention des infections associées aux soins : (i) tenue, (ii) lavage des mains et désinfection avec des solutions hydro-alcooliques avant et après l’examen des patients, avant un geste aseptique, après exposition à un liquide biologique et (iii) gestion des déchets infectieux,
– expliquer aux propriétaires d’animaux les règles d’hygiène en particulier l’organisation de la stabulation (surface par animal), l’hygiène lors des manipulations (systèmes d’alimentation), gestions des fumiers et lisiers,
– s’appuyer sur les recommandations professionnelles pour aider les propriétaires d’animaux à renforcer l’hygiène dans les l’élevages
– participer aux travaux et enquêtes sur la prescription des antibiotiques, sur les pratiques de vaccination et sur les précautions lors des soins
Citoyen
–– se faire expliquer par son médecin ou vétérinaire les bénéfices des vaccinations, le calendrier vaccinal et les mesures de prévention de la transmission des infections contagieuses
– se faire expliquer par son médecin ou vétérinaire sa décision de prescrire (et les modalités de traitement afférentes) ou de ne pas prescrire des antibiotiques
– interroger son médecin ou vétérinaire sur les recommandations en vigueur concernant leur usage, les conséquences de leur usage des antibiotiques
– protéger son environnement familial (éducation des enfants) et professionnel en respectant les règles d’hygiène : lavage des mains, désinfection avec des solutions hydro-alcooliques après passage aux toilettes, éternuement, et tout particulièrement en cas de fièvre, de troubles respiratoires (port du masque) ou digestifs, ou de tout symptôme évocateur d’infection
– éviter les rejets humains directement dans la nature, en dehors des équipements sanitaires
– remettre à la pharmacie les antibiotiques non utilisés, ne pas les jeter,
Associations et Organisations non gouvernementales intervenant dans le domaine de la santé et de l’agriculture
Prendre systématiquement en compte dans leurs programmes et interventions les aspects liés à la résistance aux antibiotiques : bon usage des antibiotiques, prévention de la transmission croisée et prévention de la contamination de l’environnement par les émonctoires humains et animaux.
Ce texte a été élaboré par les membres du Conseil d’administration de l’Association ‘World Alliance against Antibiotic Resistance (WAAAR) !
Vincent Jarlier
Marie-Hélène Nicolas-Chanoine
Jean Carlet
Xavier Bertrand
Robert Cohen
Jean-Pierre Gangneux